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                                    我所關于PD-L1靶向單域抗體PET分子探針研究取得新進展


                                        近日,我所創新藥物研究中心團隊在學術期刊《Journal of Pharmaceutical Analysis》(IF:14.026)上發表《PD-L1靶向單域抗體PET分子探針的定點標記及成像應用》一文。本研究利用單域抗體CDV-Nb109中特定氨基酸中的巰基特異性定點偶聯雙功能螯合劑Maleimide-NODA,成功制得結構均一的PD-L1靶向PET探針68Ga-NODA-CDV-Nb109。


                                    圖1  文章截圖


                                        近年來,腫瘤免疫療法在臨床上取得了巨大的成功,尤其是基于程序性細胞死亡蛋白受體1及其配體(PD-1/PD-L1)的免疫檢查點阻斷療法已在多種惡性腫瘤中展現出顯著的治療效果,是一種革命性的抗腫瘤療法。然而,并非所有腫瘤患者都對該治療有響應,研究表明患者的預后與其腫瘤部位PD-(L)1的表達水平有關。因此,精準檢測PD-(L)1的表達,可以用來篩選有可能對靶向PD-(L)1免疫治療作出反應的患者。

                                        目前臨床檢測PD-L1表達水平還是以免疫組化(IHC)為主,IHC是一種侵入性檢測,僅在特定時間檢測局部腫瘤組織中的PD-L1表達量。由于腫瘤的空間和時間異質性,IHC很難檢測整個治療過程中PD-L1表達的輕微變化。此外,惡性腫瘤中PD-L1表達的發生、發展是一個復雜的過程,可能與治療干預有關,如放療、化療、干擾素-γ等,IHC無法提供實時、全面的檢測結果,使其在臨床應用中受到一定限制。

                                        單域抗體,分子量大小為15KD左右,僅為全長抗體的1/10。由于其保留了抗原結合活性,且具有分子小、穩定性高、體內組織滲透性好、可溶性好、低免疫原性、易表達、易改造等優點,可以作為靶向示蹤分子,結合PET對腫瘤進行分子特異性顯像。研發團隊前期開發的基于單域抗體Nb109的示蹤劑68Ga-NOTA-Nb109,可以快速識別PD-L1陽性的腫瘤,獲得清晰的PET影像結果。但由于Nb109結構里含有三個賴氨酸,在制備過程中無法控制金屬螯合劑和抗體之間的偶聯,因此有必要做進一步的優化。

                                        本研究試驗是采用位點特異性放射性標記技術在68Ga-NOTA-Nb109結構上插入一個三肽序列(半胱氨酸、天冬氨酸和纈氨酸,即CDV),獲得新的示蹤劑68Ga-NODA-CDV-Nb109,并對其體內穩定性、靶向特異性、親和力及藥代動力學等做了全面系統的評估。


                                    圖2  圖文摘要


                                    圖3 探針68Ga-NODA-CDV-Nb109的放射標記及穩定性評價


                                        在本研究中,應用定點偶聯技術制備PD-L1靶向PET成像示蹤劑68Ga-NODA-CDV-Nb109,具有較高的放射化學產率、放射化學純度和穩定性。它不僅可以無創、實時、動態、準確、地檢測 PD-L1表達,還可以靈敏地監測因化療藥物引起的PD-L1表達上調的變化。因此,采用該示蹤劑進行PET成像有助于篩選可能從抗PD-L1免疫治療中獲益的患者并監測治療效果,同時也可為制定個性化治療方案或調整免疫治療/化療方案等提供臨床指導。(創新藥物研究中心)


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